Pegvaliase Medicine 09 January 2018 Extended indication Hyperfenylalaninemie bij patiënten met fenylketonurie (PKU) Therapeutic value Possible added value Total cost € 16,425,000.00 Registration phase Registration application pending Product Active substance Pegvaliase Domain Metabolism and Endocrinology Reason of inclusion Main indication Metabolic diseases Extended indication Hyperfenylalaninemie bij patiënten met fenylketonurie (PKU) Current proprietary name Already available biosimilars / generics Proprietary name Peg-Pal Manufacturer BioMarin Portfolio holder Mechanism of action Unknown Route of administration Subcutaneous Therapeutical formulation Injection Budgetting framework Extramural (GVS) Centre of expertise Academische ziekenhuizen (volwassenen uitzondering UMCU, LUMC). Speciale expertise UMCG en AMC. Additional remarks Pegylated recombinant phenylalanine ammonia lyase Registration Registration route Centralised (EMA) Type of trajectory Normal trajectory Particularity New medicine ATMP Unknown Submission date April 2018 Expected Registration May 2019 Orphan drug Yes Registration phase Registration application pending Reimbursement Medicine sluice Additional remarks De vraag is of het direct geregistreerd zal worden voor kinderen en in de zwangerschap (de huidige fase III studie doet daar geen onderzoek naar). Therapeutic value Current treatment options Kinderen: dieet (klassieke PKU) met aminozuursupplementen of, indien respons, vaak bij mildere vorm van PKU, sapropterine. Volwassenen: niet klassieke PKU: hyperfenylalaninemie. Meestal geen behandeling bij mannen behoudens een min of meer vegetarische leefstijl. Bij vrouwen vaak wel, meestal tijdens de vruchtbare leeftijd en zeker gedurende de zwangerschap. Patiënten met niet-klassieke PKU hebben meestal een goede reactie op sapropterine. Op volwassen leeftijd ligt de nadruk op het voorkomen van deficiënties door middel van het nuttigen van volwaardige voeding en minder strikt op handhaving van een lage phenylalaninespiegel. Klassieke PKU: > 47 jaar: vaak cerebrale schade door vertraging initiatie dieet na de geboorte, vaak niet onder controle. Soms dieet ter correctie van gedragsproblematiek. < 47 jaar: Vrij dieet (meestal slechte metabole regulatie) of een eiwitbeperkt dieet met aminozuur supplementen of sapropterine, maar soms ook met sapropterine én aminozuursupplementen, vaak om normale broodconsumptie mogelijk te maken. Therapeutic value Possible added value This assessment does not indicate any potential inclusion in the package. Substantiation Bij PKU is de afbraak van fenylalanine gestoord. Accumulatie van dit aminozuur geeft op de lange termijn cerebrale schade. De behandeling van keuze bestaat uit het volgen van een eiwitbeperkt dieet. Ter compensatie van een gebrek aan aminozuren in de voeding worden dure aminozuursupplementen zonder fenylalanine genomen. Voordeel van deze aanpak is dat lange termijnschade goeddeels wordt beperkt. Nadeel is een intensief traject voor patiënt en omgeving en tevens gebruik van dure supplementen. Een andere behandeloptie kan soms het gebruik van sapropterine zijn. Dit is een co-enzym dat er voor zorgt dat de afbraak van fenylalanine wordt versneld. Een minderheid van de patiënten kan door middel van deze therapie een normaler dieet volgen, waardoor zij hetzij geen aminozuursupplementen nodig hebben, hetzij normaal brood kunnen nuttigen. Sapropterine is alleen werkzaam als er sprake is van rest-activiteit van het phenylalanine-hydroxylase. Derhalve zijn over het algemeen patiënten met een milder klinisch beeld responsief. Daarnaast is gebruik van sapropterine ook erg kostbaar. Voor zover in te schatten kent de meerwaarde van peg-pal de volgende aspecten: 1) Patiënten die het niet lukt om een streng dieet te handhaven zouden met deze therapie de streefwaarde kunnen bereiken (inzetten als tweedelijns therapie). Dit zullen met name patiënten zijn met een vrijwel volledig ontbreken van dit enzym. 2) De kwaliteit van leven zou kunnen verbeteren indien de eiwittolerantie dusdanig toeneemt dat mensen op een streng dieet een goede instelling kunnen handhaven terwijl zij normaal brood gaan gebruiken in plaats van eiwitarm brood (voordeel patiënt, ook voordeel overheid want dan komen mensen niet meer in aanmerking voor compensatie voor dieet via de belastingdienst). 3) Patiënten met een hogere eiwittolerantie, maar die nog wel elke dag aminozuursuppletie nodig hebben, zouden met deze therapie de aminozuursuppletie mogelijk achterwege kunnen laten (voordeel patiënt, overheid hoeft supplementen niet meer te vergoeden). Nadeel is dat Peg-Pal moet worden geïnjecteerd, dit kan overigens wel thuis. Mogelijk zorgt dit ervoor dat een deel van de patiënten bij vergelijkbare werking de voorkeur zal geven aan een dieet. Mogelijke bijwerkingen: kans op allergische verschijnselen, in wisselende mate van ernst. In de toekomst zou gebruik in de zwangerschap nog een mogelijkheid kunnen zijn, zodat schade door maternale PKU effectief bestreden kan worden. Duration of treatment Frequency of administration 1 times a day Dosage per administration 20-40 mg References Clinical trial NCT01889862 Additional remarks Levenslange behandelduur bij goede reactie. Expected patient volume per year Patient volume 150 - 300 Market share is generally not included unless otherwise stated. Maximum patient volume for sluice References Additional remarks In het Radboudumc zijn 100 volwassen patiënten geregistreerd. In het UMCG, Erasmus en VU/AMC zijn misschien 1,5 maal zo veel patiënten onder behandeling. Dat zou ongeveer 600 volwassenen betekenen in Nederland. De verwachting is dat er ongeveer 150-200 kinderen in Nederland met PKU zijn (volgen de website van diëtisten 11 nieuwe patiënten per jaar). Totale schatting van het aantal patiënten komt dan op 700-800 waarvan 500-600 volwassenen. Peg-pal zal initieel niet beschikbaar zijn voor kinderen of zwangeren. De huidige fase III studie is nu voor volwassenen. Ongeveer 50% van de patiënten in het Radboud gebruikt een dieet. Aangenomen wordt dat mensen op een vrij dieet zonder klachten niet in aanmerking komen voor deze therapie. Expected cost per patient per year Cost € 73,000.00 This amount gives an indication of the total cost. It is the result of the average expected patient volume times the average cost per patient. both per year. References Additional remarks Sapropterine kost ongeveer €180 per dag. Aminozuursupplementen: bij gebruik van 50 g per dag ongeveer €20 per dag. Op basis vande huidige therapie €200 per patiënt per dag: €73.000 pppj. Potential total cost per year Total cost € 16,425,000.00 Total cost for sluice Additional remarks Off label use Off label use Yes Indications off label use References Additional remarks Indication extension Indication extensions Yes Indication extensions Kinderen en zwangeren. Mogelijk in 2022. Er zal voor kinderen druk komen om off-label gebruik te vergoeden. Het kan daarom snel in een richtlijn terecht komen. References Additional remarks Other information Additional remarks