Obinutuzumab Medicine 04 June 2024 Extended indication Gazyvaro in combinatie met mycofenolaatmofetil (MMF) is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met actieve lupus nefritis (LN) van klasse 3 of 4, met of zonder gelijktijdige klasse 5. Therapeutic value Possible equal value Total cost € 762,200.00 Registration phase Registered Product Active substance Obinutuzumab Domain Chronic immune diseases Reason of inclusion Indication extension IND Main indication Other chronic immune diseases Extended indication Gazyvaro in combinatie met mycofenolaatmofetil (MMF) is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met actieve lupus nefritis (LN) van klasse 3 of 4, met of zonder gelijktijdige klasse 5. Current proprietary name Already available biosimilars / generics Proprietary name Gazyvaro Manufacturer Roche Portfolio holder Roche Mechanism of action Other Route of administration Intravenous Therapeutical formulation Intravenous drip Budgetting framework Intermural (MSZ) Centre of expertise Additional remarks Werkingsmechanisme: anti-CD20 monoclonaal antilichaam. Registration Registration route Centralised (EMA) Type of trajectory Normal trajectory Particularity ATMP No Submission date January 2025 Expected Registration December 2025 Orphan drug No Registration phase Registered Reimbursement Reimbursed from the basic package Medicine sluice Rejected Additional remarks Positieve CHMP-opinie 16 oktober 2025. Europees besluit registratie op 4 december 2025. Therapeutic value Current treatment options Inductiebehandeling met steroïden in combinatie met één van de volgende vier opties: 1. MMF 2. Cyclofosfamide 3. MMF + CNI (ciclosporin, voclosporine, tacrolimus) 4. MMF/gereduceerde dosis cyclofosfamide + belimumab . Therapeutic value Possible equal value This assessment does not indicate any potential inclusion in the package. Substantiation De plaatsbepaling is nog onduidelijk. Het zal mogelijk als alternatief voor belimumab en calcineurineremmer als eerstelijns middel ingezet worden naast basis therapie met steroïden in combinatie met MMF of cyclofosfamide. Het blijft onduidelijk of dit middel effectiever is dan rituximab dat in de LUNAR trial niet effectief was mogelijk door onvoldoende B-cel depletie. Resultaten van de fase 2 NOBILITY RCT zijn inmiddels bevestigd in de grotere eveneens placebo gecontroleerde fase 3 REGENCY RCT met 1,5 jaar obinutuzumab (n=135) versus placebo (n=136) naast inductie met MMF en steroïden. Ook in deze fase 3 trial na 1,5 jaar significant meer complete remissies (46% versus 33%) met numeriek lager percentage treatment failure (4% versus 18%) en rescue therapie (6% versus 18%). Tevens hoger percentage complete respons met prednison dosis lager dan 7,5mg in laatste twee maanden (43% versus 31%). Daarnaast significant verschil van stijging eGFR met 2.3±2.7 ml/min/1.73m2 bij obinituzumab ten opzichte van daling 1.5±2.7 ml/min/1.73m2 in de placebo groep. In de REGENCY trial was slechts circa 40% van de patiënten nieuw gediagnosticeerde lupus nefritis en was de diagnose bij circa 60% al gemiddeld 36 maanden eerder gesteld met bijbehorende verschillende vormen van behandeling. In de publicatie over de REGENCY trial wordt niet vermeld of er een verschil in effectiviteit was van obinituzumab bij nieuw of eerder gediagnosticeerde lupus nefritis. Doordat de REGENCY trial tijdens COVID-19 pandemie werd verricht was er numeriek meer sterfte aan COVID in de obinituzumab groep (drie versus een in placebo groep) en zonder COVID-19 bleef incidentie van ernstige infecties wat hoger bij obinituzumab (11% versus 8% bij placebo). Binnen de richtlijnen voor behandeling van lupus nefritis is er een duidelijk tendens voor vroege agressieve behandeling van lupus nefritis met toevoeging van een derde middel aan de combinatie van steroïden met cyclofosfamide of MMF. Effectiviteit van de verschillende mogelijke keuzes voor een derde middel (belimumab, CNI of obinituzumab) lijkt daarbij vergelijkbaar, maar deze nieuwe middelen zijn nooit head to head onderzocht. In eerdere RCTs met anti-CD20 rituximab en ocrelizumab geen gunstig effect bij proliferatieve lupus nefritis, mogelijk door incomplete remming van B-cellen. Duration of treatment Average 18 month / months Frequency of administration 1 times every 6 months Dosage per administration 1.000mg References (REGENCY fase 3 in lupus nefritis klasse 3 en 4) NCT04221477; Furie et al, N Engl J Med. 202517;392:1471-1483. doi: 10.1056/NEJMoa2410965. (NOBILITY fase 2) NCT02550652: Furie et al. Ann Rheum Dis 2022;81:100–107 & post-hoc analyse in Rovin BH et al. Arthritis Rheumatol. 2024 Feb;76:247-254 Additional remarks Obinutuzumab wordt toegediend via een intraveneuze infusie in een dosering van 1.000mg bij aanvang van de behandeling in de weken 0, 2, 24, 26 en 52. Afhankelijk van de respons wordt de behandeling daarna mogelijk nog enige tijd om de zes maanden voortgezet. Expected patient volume per year Patient volume 85 - 121 Market share is generally not included unless otherwise stated. Maximum patient volume for sluice References Expert opinie; ZINL dossier Benlysta voor SLE (2018); Barber et al. 2018 en Hanly et al. 2016. ZIN dossier Voclosporine voor Lupus Nefritis. https://www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/adviezen/2023/12/21/advies---vergoed-voclosporine-lupkynis-voor-de-behandeling-van-een-zeldzame-ontsteking-van-de-nieren-lupus-nefritis Additional remarks Het betreft specifiek de indicatie Lupus Nefritis klasse III-V. Het Zorginstituut heeft voor Voclosporine in 2023 precies uitgezocht wat de verwachte aantallen patiënten zijn voor deze indicatie. Het Zorginstituut schrijft: Het aantal patiënten in Nederland met LN van klasse 3, 4 en 5 ligt tussen 433 en 630 patiënten. De incidentie van patiënten van klasse 3, 4 en 5 ligt tussen 39 tot 44 LN per jaar. Op basis van diverse aannames schat het Zorginstituut in dat 85 tot 121 patiënten behandeld zullen worden met voclosporine in jaar drie na markt introductie. Afhankelijk van de therapeutische waarde en de plaats in de behandeling van obinutuzumab wordt dit geneesmiddel aan een deel van deze patiëntenpopulatie voorgeschreven. Expected cost per patient per year Cost € 4,300.00 - 10,500.00 This amount gives an indication of the total cost. It is the result of the average expected patient volume times the average cost per patient. both per year. References Fabrikant Additional remarks Gemiddelde prijs per 1 flacon Gazyvaro, 40ml concentraat voor oplossing voor infusie 25mg/ml is €2.114,38 exclusief btw. Dit betekent dat de kosten per patiënt per jaar in het eerste jaar €10.571,95 (5x €2.114,38) zullen bedragen en in de daaropvolgende jaren €4.228,76 (2x €2.114,38). Potential total cost per year Total cost € 762,200.00 Total cost for sluice Additional remarks In het eerste jaar zijn de maximale kosten €10.571 per patiënt; 121 patiënten is €1.279.206. In het tweede jaar betreft het minder, omdat de prevalente patiënten dan nog maar twee keer per jaar behandeld worden en er dan per jaar nog maar acht nieuwe incidente patiënten zijn (ZIN voclosporine BIA Tabel 1): 121*€4.229+8;€10.571=€596.379. Ter vergelijking de GIP databank uitgaven aan belimumab, toegepast bij LN én de grotere indicatie SLE: 2,8 miljoen in 2023. Off label use Off label use Indications off label use References Additional remarks Indication extension Indication extensions Yes Indication extensions SLE en INS References https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT04963296 https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05627557 Additional remarks Other information Additional remarks